"Betty" có tính năng và nhiệm vụ tương tự như các máy bay ném bom 2-động cơ khác như Junkers Ju 88 của Đức, North American B-25 Mitchell, và American Martin B-26 Marauder. Những chiếc này đều được dùng trong vai trò chống tàu chiến, và tất cả ngoại trừ B-25 đều được dùng để ném ngư lôi. "Betty" nổi bật trong những trận tấn công tàu bè Đồng Minh trong khoảng thời gian 1941 đến đầu năm 1944, nhưng sau đó lại trở nên mồi ngon cho những chiếc tiêm kích của Hải quân, Không quân và Thủy quân Lục chiến Mỹ ngày càng hoàn thiện.

Trong vai trò máy bay ném ngư lôi, chiến công đáng kể của "Betty" là trận đánh chìm Prince of Wales và Repulse ngoài khơi Malaya. Nó tung ra cuộc tấn công chung với kiểu máy bay ném bom cũ hơn Mitsubishi G3M "Nell" đảm trách vai trò ném bom tầm cao. Chiếc HMS Prince of Wales và chiếc HMS Repulse là 2 tàu chiến chủ lực đầu tiên bị đánh chìm chỉ do không kích trong chiến tranh khi đang ở biển khơi. Cùng phi đội đã đánh chìm những chiếc tàu Anh sau đó đã tấn công tương tự vào tàu sân bay USS Lexington, nhưng phi đội tuần tra chiến đấu trên không của chiếc tàu sân bay và hỏa lực phòng không đã bắn rơi 17 máy bay Nhật.

Có lẽ sự kiện nổi tiếng nhất có liên quan đến chiếc G4M trong chiến tranh là vụ đánh chặn và bắn rơi máy bay Betty ký hiệu T1-323 đang chở Đô Đốc Nhật Bản Yamamoto Isoroku bởi máy bay P-38 Lightning của Mỹ vào ngày 18 tháng 4 năm 1943.

Trong sự kiện đàm phán đưa đến việc Nhật Bản đầu hàng, hai chiếc Betty không vũ trang, được mang ký hiệu radio Bataan 1 và Bataan 2 được gửi đến Ie Shima chuyên chở các đại biểu thương lượng trong chặng đầu của hành trình đến Manila.

Năm 1945, quân du kích Indonesia đã chiếm được nhiều sân bay của Nhật trước đây, trong đó có sân bay Bugis ở Malang, với nhiều chiếc G4M Betty tịch thu được. Đa số máy bay bị phá hủy trong thời kỳ 1945-1949 lúc diễn ra cuộc xung đột giữa thuộc địa Đông Ấn và Hà Lan tại Indonesia.